华东理工韩建伟和王利民课题组Adv. Synth. Catal.：钯催化N-芳基-1-萘甲酰胺与二芳基碘盐的区域选择性环化反应

导语

菲啶酮类化合物是一种广泛存在于自然界的天然生物碱，因其具有多种生物学性质和独特的理化性质而被应用于治疗风湿性关节炎、牙病、胃痛、咽喉痛、蛇咬伤等疾病的药物分子中。在已知文献中, 芳香甲酰胺衍生物利用一锅法苯并生成菲啶酮类化合物的方法通常集中于N–甲氧基苯甲酰胺衍生物作为反应底物。而N–芳基取代苯甲酰胺衍生物作为底物则面临着包含连接两个芳香单元，从而导致过渡金属催化的反应导向性的选择性问题，所以报道较少。与此同时，二芳基碘盐作为芳基源在有机合成合成中得到广泛的应用。

在前期工作基础上，华东理工大学韩建伟和王利民课题组以N-芳基-1-萘甲酰胺为底物，发展了在钯催化、DMSO溶剂下二芳基碘盐参与的芳并环化反应（Arylocyclization），利用高价碘试剂在过渡金属作用下选择性活化萘环C-H键而同时生成碳碳键和碳氮键，高效构建共轭芳烃环。该反应策略的特点：一锅法反应步骤少、效率高、原子经济性高、底物适用性强、可规模化制备。该方法高效方便地制备了N-芳基菲啶酮类化合物。该类化合物具有强烈的荧光发射，是一类潜在的有机发光功能材料。该成果发表于学术刊物Advanced Synthesis & Catalysis（2021, DOI: 10.1002/adsc.202100860）上。

韩建伟副教授简介

韩建伟，华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系副教授。2009年在德国亚琛工业大学（RWTH Aachen）获得自然科学博士学位（Dr. rer. nat.），导师是Dieter Enders教授。2009-2011年在日本京都大学丸岗啓二（Keiji Maruoka）教授课题组从事博士后研究。2011年5月-2016年11月在中国科学院上海有机化学研究所沪港联合合成实验室黄乃正院士科研团队任副研究员。2016年11月起，在华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系担任副教授。迄今在国际学术期刊上发表研究论文50余篇。获得过2007年度上海市优秀研究成果奖；2014年Thieme Chemistry Journals Award和2019年教育部自然科学二等奖（排名第二）。2020年受邀担任学术刊物Front. Chem.（IF=3.7）的新高价碘试剂促进的偶联反应专辑（New hypervalent iodine reagents for oxidative coupling）的客座编辑。主要研究兴趣：设计新催化剂在不对称催化中的应用、探索高价碘试剂的新反应性合成功能分子和香气持久缓释与有害有机挥发物（VOC）可控释放。

王利民教授简介

王利民，华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系教授，“轻工技术与工程”工程硕士点的导师组组长，“中国好作业”导师，担任《化学与艺术》课程主讲。获得大连理工大学应用化学（精细化工）专业博士学位；以访问学者身份访问过美国康乃尔大学。兼任美国化学学会会员、中国化工学会精细化工专业委员会委员、全国稀土助染助鞣协作网专家组成员。担任《应用化学》、《精细化工》、《中国皮革》杂志编委。至今已在Angew. Chem.、J. Mater. Chem.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等国际核心刊物上发表100余篇论文；其中2005年发表于Tetrahedron（Tetrahedron 2005, 61, 1539-1543）的文章获得Tetrahedron Most Cited Paper 2005-2008 Award。申请中国发明专利37项，其中16项已授权。出版有关论（译）著（包括参编或参译）6部。曾多次获得上海市科学技术奖、上海市技术发明奖、教育部技术发明奖、教育部自然科学奖以及教育部技术进步奖等奖项。

前沿科研成果

钯催化N-芳基-1-萘甲酰胺与二芳基碘盐的区域选择性环化反应

近年来，在有机合成领域，高价碘化合物以其温和、无毒、高选择性的特点备受关注。二芳基碘盐作为一种高价碘化合物，常被用作一种高效的芳基化试剂。然而，报道的很多反应局限于碳碘键的活化，碳碘键以及邻碘碳氢键的双活化反应相对较少。因而，通过该双活化的策略为一步构建稠环化合物提供了很大的可能性。近年来，本课题组利用这种双活化策略分别构建了3,4-苯并香豆素（Org. Lett. 2015, 17, 5654-5657），四苯并环辛四烯（J. Org. Chem. 2016, 81, 1317-1323），9,10-苯并菲衍生物（J. Org. Chem., 2018, 83, 49-56），菲[9',10':4,5]咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物（Org. Lett. 2019, 21, 4402-4406），4,5-苯并香豆素（Org. Lett., 2020, 22, 4776-4780）和苯并蒽酮类衍生物（J. Org. Chem. 2020, 85, 15406−15414）。

图3. 双活化策略一步合成菲[9',10':4,5]咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物

（Org. Lett. 2019, 21, 4402-4406）

图4. 双活化策略一步合成苯并蒽酮类衍生物

（J. Org. Chem. 2020, 85, 15406−15414.）

图4.1-萘甲酰胺的底物拓展

（来源：Adv. Synth. Catal. DOI: 10.1002/adsc.20210086）

图5. 二芳基碘盐的底物拓展

（来源：Adv. Synth. Catal. DOI: 10.1002/adsc.20210086）

近日，以上工作基础上，该课题组又报道了钯催化与二芳基碘盐区域选择性环化反应合成N-芳基菲啶酮衍生物的相关研究。作者首先以N-(对甲苯基)-1-萘甲酰胺1a和二苯基碘盐2a作为原料对反应条件进行了优化。实验结果表明，反应在最优条件下以66%的收率得到目标化合物N-芳基菲啶酮衍生物。为了考察该方法的底物适用范围，作者考察了一系列N-芳基-1-萘甲酰胺（图4）和二芳基碘盐（图5），这些底物均以中等至良好的收率得到目标产物。 

随后，作者进行了机理研究。根据控制实验，提出了可能的机理（图6）。由酰胺基团通过金属插入，C-H键活化和氧化加成形成环状Pd(IV)络合物（A）。之后通过配体交换和随后的还原消除通过形成C-C键得到中间体（B）。紧接着另一个氧化加成的催化循环产生环钯中间体（C）。最后，钯催化剂再生，还原消除至所需产物3。与此同时，3aa与氢化铝锂的还原反应以74%的产率生成5,6-二氢菲衍生物，是缓激肽B1受体拮抗剂抑制乙酰胆碱酯酶的骨架。最后，为了测试取代的N-芳基部分导向选择性的可能性，研究了在苯胺氮的间位上带有-Me或-OMe基团的2y和2z，分别以46%和52%的产率获得了3ay和3az。结果表明，该反应仍是酰胺部分芳环主导的区域选择性。

图6. 控制实验与产物转化

（来源：Adv. Synth. Catal. DOI: 10.1002/adsc.20210086）

综上，作者发展了一种钯催化下二芳基碘盐参与的N-芳基-1-萘甲酰胺与二芳基碘盐的区域选择性环化反应，从而构建了菲啶酮类衍生物，反应具有优良的产率以及底物适用性。

这一成果近期发表于Adv. Synth. Catal. DOI: 10.1002/adsc.20210086。主要完成者为硕士研究生潘成，王利民教授；通讯作者为韩建伟博士。上述研究工作得到了上海市自然科学基金和国家自然科学基金的资助。

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